Në dekadat e fundit, kuptimi ynë për kancerin ka kaluar përtej idesë klasike se ai është vetëm një sëmundje e mutacioneve gjenetike. Sot dimë se dy qeliza me të njëjtën sekuencë ADN-je mund të sillen krejt ndryshe. Pra, kodi gjenetik është i njëjtë, por leximi i tij jo. Pikërisht në këtë hapësirë mes gjenit dhe funksionit shfaqet epigjenetika: një shtresë rregullatore mbi gjenomin, që përcakton cilat gjene lexohen dhe cilat mbeten të heshtura, pa prekur vetë kodin gjenetik.

Epigjenetika përfaqëson urën mes gjenotipit dhe fenotipit. Ajo shpjegon pse qelizat tona diferencohen (qeliza nervore, muskulore, etj.), pse binjakët identikë bëhen gjithnjë e më të ndryshëm me kalimin e viteve, madje ndikimi i saj mund të çojë edhe në ndryshime të një qelizë normale drejt transformimit gradual në një qelizë kanceroze.

Si është e mundur që të gjitha qelizat e trupit kanë të njëjtën ADN, por sillen kaq ndryshe?

ADN-ja jonë nuk ekziston e zhveshur. Ajo është e paketuar në një strukturë komplekse të quajtur kromatinë, e përbërë nga ADN, histone dhe ARN. Njësia bazë e saj është nukleozomi, rreth të cilit ADN-ja mbështillet si fill rreth një bobine.

Kjo “veshje” nuk është statike. Ajo hapet dhe mbyllet vazhdimisht, duke lejuar ose penguar aksesin e makinerisë transkriptuese. Në këtë mënyrë, kromatina kontrollon nëse një gjen është aktiv apo i heshtur. Në qelizat tumorale, ky ekuilibër prishet: zona të mëdha heterokromatine bëhen eukromatine, duke krijuar një gjendje plasticiteti epigjenetik, që favorizon rritjen, adaptimin dhe mbijetesën e tumorit.

Metilimi i ADN-së

Metilimi i ADN-së është një proces natyror që i ndihmon qelizat të vendosin cilat gjene të përdorin dhe cilat jo. Mund ta imagjinojmë ADN-në si një libër shumë të madh me udhëzime. Jo çdo faqe e këtij libri lexohet gjatë gjithë kohës. Metilimi funksionon si një sinjal që thotë: “këtë pjesë lexoje” ose “këtë mos e lexo tani”. Kur një gjen është i metiluar, zakonisht ai fiket. Kur nuk është i metiluar, ai mund të ndizet dhe të kryejë funksionin e tij.

Në trupin tonë, metilimi ndihmon qelizat të specializohen. Për shembull, qeliza e lëkurës dhe qeliza e mëlçisë kanë të njëjtën ADN, por falë metilimit, ato lexojnë pjesë të ndryshme të librit gjenetik dhe sillen ndryshe. Kjo është arsyeja pse qelizat “dinë” çfarë duhet të jenë dhe çfarë duhet të bëjnë.

Në kancer, ky sistem rregullimi çrregullohet. Në trup kemi gjene supresore që ndalojnë qelizën të ndahet shumë shpejt ose e detyrojnë të vetë-shkatërrohet kur është e dëmtuar. Në disa tumore malinje, këto gjene edhe pse pa mutacione prezente, kanë një “shenjë metilimi dhe si pasojë janë fikur, duke lejuar proliferimin e qelizës tumorale.

Lajmi i mirë është se, ndryshe nga mutacionet, ndryshimet epigjenetike si metilimi janë potencialisht të kthyeshme. Prandaj sot flitet gjithnjë e më shumë për terapi epigjenetike që synojnë jo vetëm gjenet, por edhe mënyrën se si ato kontrollohen.

Modifikimi i histoneve

Përveç metilimit të ADN-së, qeliza rregullon aktivitetin e gjeneve edhe përmes modifikimit të histoneve, proteinave rreth të cilave mbështillet ADN-ja. Këto modifikime përcaktojnë sa e hapur apo sa e mbyllur është ADN-ja: kur ADN-ja është e shtrënguar rreth histoneve, gjenet nuk mund të lexohen; kur ADN lirohet nga histonet, ato janë më të hapura dhe të aksesueshme ndaj procesit të transkriptimit. Në kancer, ky mekanizëm shepsh del nga kontrolli duke shtrënguar dhe liruar gjene supresore ose onkogjene.

Gjene supresore që normalisht mbrojnë qelizën nga proliferimi mund të mbeten të mbyllura, ndërsa onkogjenet që nxisin rritjen qelizore bëhen tepër aktive. Si pasojë, qeliza humb kontrollin jo për shkak të mutacioneve specifike, por për shkak të mbishprehjes së gjenit ose frenimit të tij.

Ripozicionimi i nukleosomeve

Pozicionimi i nukleozomeve përcakton ku ndodhen fizikisht nukleozomet përgjatë ADN-së dhe, si pasojë, cilat zona janë të aksesueshme për lexim. Por këto nukleozome nuk qëndrojnë fikse, ato zhvendosen, riorganizohen ose hiqen sipas nevojës së qelizës.

Këto lëvizje realizohen nga komplekse remodeluese të kromatinës, të cilat përdorin energjinë e ATP-së për të rrëshqitur nukleozomet, zhvendosur ato nga promotorët e gjeneve, ose për t’i hequr përkohësisht, duke lejuar aktivizimin e gjeneve. Pa ATP, kromatina do të ishte praktikisht e ngurtë dhe e palëvizshme.

Pra, pozicionimi i nukleozomeve nuk është thjesht vendi “ku ADN-ja është e mbështjellë”, por një proces aktiv, i varur nga ATP, që përcakton nëse një gjen është i lexueshëm apo jo.

Si e ndikon epigjenetika zhvillimin dhe rritjen e një tumori?

Të gjithë këta mekanizma, metilimi i ADN-së, modifikimi i histoneve dhe ripozicionimi aktiv i nukleozomeve nuk veprojnë të izoluar, por bashkëveprojnë për të formuar arkitekturën funksionale të kromatinës. Rezultati është një gjenom dinamik, që ndryshon vazhdimisht mënyrën se si organizohet dhe lexohet, në varësi të fazës së zhvillimit, mjedisit dhe gjendjes së qelizës. Në kancer, kjo arkitekturë riorganizohet në mënyrë anormale, duke krijuar një gjendje plasticiteti epigjenetik që lejon qelizat tumorale të përshtaten, të mbijetojnë dhe të evoluojnë pa pasur nevojë për mutacione të reja gjenetike.

Mekanizmat që kontrollojnë shprehjen e gjeneve janë të ndjeshëm ndaj sinjaleve që vijnë nga mjedisi dhe nga mënyra se si jetojmë:

• Ushqyerja ndikon në disponueshmërinë e molekulave të nevojshme për metilimin e ADN-së;
• Duhani dhe ndotja mund të çrregullojnë shenjat epigjenetike që mbrojnë gjenomin;
• Stresi kronik dhe plakja ndryshojnë gradualisht strukturën e kromatinës dhe ekuilibrin e shprehjes gjenike;
• Aktiviteti fizik ka treguar se shoqërohet me profile epigjenetike më të favorshme për funksionimin qelizor.

Kjo do të thotë se, edhe pse nuk mund ta ndryshojmë ADN-në që kemi trashëguar, ne ndikojmë vazhdimisht në mënyrën se si ajo lexohet. Gjenomi nuk është një program i ngurtë dhe i pandryshueshëm, por një sistem dinamik që reagon ndaj mjedisit përreth. Në këtë kuptim, epigjenetika shndërrohet në një urë reale mes stilit të jetesës dhe rrezikut për sëmundje, përfshirë kancerin.

Epigjenetika na kujton se rreziku për kancer nuk përcaktohet vetëm nga gjenet që trashëgojmë, por edhe nga mënyra se si mjedisi dhe zgjedhjet tona ndikojnë në funksionimin e tyre gjatë gjithë jetës.