Në onkologji, rrallëherë kemi parë një transformim kaq të thellë dhe të vazhdueshëm si ai që ka ndodhur në trajtimin e kancerit të mushkërisë me mutacion në EGFR. Nga një sëmundje me prognozë të kufizuar, drejt një modeli ku pacientët jetojnë për vite dhe ku strategjia terapeutike po bëhet gjithnjë e më e sofistikuar.

Në vitin 2004, identifikimi i mutacioneve në EGFR ndryshoi rrënjësisht mënyrën se si e kuptonim këtë sëmundje, kur papritur, një nëngrup pacientësh me NSCLC u bë “i targetueshëm”.

Fillimisht, inhibitorët e parë të EGFR treguan përfitime modeste. Por me zhvillimin e inhibitorëve të gjeneratës së tretë si osimertinib, u arrit një përmirësim i ndjeshëm në mbijetesë, me PFS: 18.9 muaj dhe OS: 38.6 muaj.

Kjo vendosi osimertinib si një standard të trajtimit për linjën e parë. Por historia nuk ndalet këtu.

FLAURA2: fillimi i epokës së kombinimeve

Studimi FLAURA2 shtroi një pyetje të rëndësishme: A është mjaftueshëm një terapi e vetme, apo duhet të fillojmë më agresivisht me kombinime barnash?

Studimi u krijua mbi një ide: osimertinib është shumë i mirë, por nuk është i mjaftueshëm për të gjitha qelizat që ekzistojnë që në fillim. Sepse tumori është heterogjen.

Në të njëjtën masë tumorale:

• disa qeliza janë shumë të varura nga EGFR
• disa të tjera janë më “të pavarura”, ndaj mbijetojnë më lehtësisht

Ndaj, kur trajtojmë vetëm me osimertinib zhdukim pjesën më të madhe të tumorit por lëmë hapësirë për ato pak qeliza që nuk varen nga EGFR. Dhe janë pikërisht këto qeliza që më vonë shkaktojnë progres të sëmundjes.

FLAURA2 provoi trajtimin e NSCLC si një ekosistem, ku targetonte me osimertinib rrugën kryesore të zhvillimit të tumorit (EGFR), si dhe paralelisht qelizat e pavarura nga ky mutacion me kimioterapi.

Dhe në fakt, rezultatet e studimit treguan efekt më të lartë në pacientët e trajtuar me kombinimin osimertinib + kimioterapi, vs. osimertinib i vetëm:

• PFS: 25.5 muaj me kombinim vs 16.7 muaj me monoterapi
• OS: 47.5 muaj vs 37.6 muaj

Por kjo fitore erdhi me një kosto në cilësinë e jetës së pacientëve, pasi tregoi:

• Toksicitet më të lartë trajtimi me kombinimin e barnave (70% vs 34%)
• Ndërprerje më të shpeshta të trajtimit

MARIPOSA: një alternativë kombinimi pa kimioterapi

Me kalimin e viteve, u bë e qartë se rezistenca ndaj EGFR-TKI është një proces gjatë të cilit:

• aktivizohen rrugë alternative (si MET)
• ndryshon struktura e receptorit
• aktivizohen mekanizma bypass
• tumori bëhet më heterogjen

Pra, ndërsa osimertinib është shumë efektiv ndaj EGFR, ai nuk e kontrollon gjithë kompleksitetin e zhvillimit të tumorit. Ndaj, studimi MARIPOSA eksploroi një tjetër rrugë trajtimi: kombinimin e terapive target pa kimioterapi (amivantamab + lazertinib) krahasuar me osimertinib.

• Lazertinib – një EGFR-TKI, i ngjashëm në koncept me osimertinib
• Amivantamab – një antitrup bispecifik që targeton EGFR dhe MET (një nga rrugët kryesore të rezistencës)

Pra, ndryshe nga osimertinib i vetëm, që godet një aks kryesor, ky kombinim targeton njëkohësisht rrugën primare dhe rrugët e shpëtimit të tumorit.

Rezultatet e studimit MARIPOSA:

• PFS: 23.7 muaj me kombinimin vs 16.6 muaj me osimertinib
• 3-vite OS: ~60% me kombinimin vs. ~51% me osimertinib

Por sërish toksicitet më i lartë, me komplikacione si tromboembolia (deri në 40%). Pra, edhe këtu, përfitimi vjen me një kompromis.

Roli i amivantamab në një nëngrup të veçantë

Ndërkohë që MARIPOSA eksploroi një strategji “pa kimioterapi” për mutacionet klasike të EGFR, një tjetër drejtim zhvillimi ka qenë integrimi i amivantamab me kimioterapinë në një nëngrup biologjikisht të ndryshëm: pacientët me inserim ne exonin 20 të EGFR.

Këto mutacione janë tradicionalisht më rezistente ndaj EGFR-TKI-ve standarde, duke e bërë kimioterapinë trajtimin bazë për shumë vite. Studimi PAPILLON tregoi se shtimi i amivantamab në kombinimin platinum–pemetrexed përmirëson ndjeshëm kontrollin e sëmundjes krahasuar me kimioterapinë e vetme, duke çuar në aprovimin e këtij kombinimi në linjë të parë për këtë nëngrup specifik.

Ndryshimet e shpeshta dhe të shpejta në trajtimin e NSCLC

Deri para pak vitesh, progresi pas EGFR-TKI ishte pothuajse sinonim me rikthimin tek kimioterapia. Sot, ky moment është shumë më kompleks.

Antitrupat e konjuguar me barna (ADC) si datopotamab deruxtecan apo sacituzumab tirumotecan po ofrojnë alternativa të reja, me përgjigje të konsiderueshme dhe mbijetesë të përmirësuar. Në të njëjtën kohë, kombinime të reja me antitrupa bispecifikë dhe terapi të tjera target po zgjerohen.

Një nga ndryshimet më interesante është zhvendosja e trajtimeve më efektive drejt fazave më të hershme të sëmundjes. Trajtimi neoadjuvant, adjuvant, monitorim me ctDNA, koncepte që tashmë po bëhen pjesë e praktikës klinike.

Në këtë kontekst, vendimmarrja klinike bëhet gjithnjë e më shumë një proces i individualizuar, i ndërtuar mbi biologjinë e sëmundjes dhe profilin e pacientit.