Rezultatet pozitive të një studimi të fazës III me një vaksinë të personalizuar mRNA kundër melanomës po hapin një kapitull të ri në onkologji. Për herë të parë, një trajtim i personalizuar mbi bazën e mutacioneve të tumorit të çdo pacienti ka treguar sukses në një studim klinik të madh dhe të fazës III. Pyetja tani është nëse kjo qasje mund të shndërrohet në një model të ri trajtimi për shumë lloje tumoresh.

Për dekada, ideja e një vaksine kundër kancerit ka qenë një nga synimet më ambicioze të kërkimit shkencor në onkologji. Së fundi, Moderna dhe Merck njoftuan rezultate pozitive nga studimi INTerpath-001, i cili po vlerëson vaksinën intismeran autogene — më parë e njohur si mRNA-4157/V940 — në kombinim me pembrolizumab te pacientët me melanoma me risk të lartë, të rezekuar plotësisht me kirurgji.

Studimi përfshiu mbi 1,100 pacientë me melanoma të stadit IIB–IV. Pacientët u trajtuan ose me intismeran plus pembrolizumab, ose pembrolizumab i vetëm. Sipas të dhënave paraprake të kompanive, kombinimi uli rrezikun e rikthimit të sëmundjes.

Të dhënat e plota nuk janë publikuar ende, ndaj benefiti real mbetet për t’u parë gjatë prezantimit të studimit në kongresin Evropian të onkologjisë, që do të zhvillohet në Tetor në Madrid. Megjithatë, pavarësisht magnitudës së benefitit, rezultati pozitiv ka rëndësi të veçantë sepse përfaqëson suksesin e parë të një vaksine të personalizuar mRNA kundër kancerit në një studim të fazës III.

Por ajo që e bën këtë zhvillim veçanërisht interesant është modeli i ri i trajtimit që ai propozon: një vaksinë e personalizuar për çdo pacient.

Testimi molekular merr më shumë rëndësi se kurrë më parë

Deri më sot, kur flasim për mjekësi të personalizuar në onkologji, zakonisht nënkuptojmë identifikimin e një anomalie molekulare dhe zgjedhjen e një medikamenti që tashmë ekziston për atë target Një pacient me mutacion në gjenin BRAF, për shembull, mund të marrë një inhibitor BRAF. Një pacient me një alterim në EGFR mund të marrë një terapi të drejtuar kundër EGFR.

Me vaksinat e personalizuara mRNA, koncepti shkon një hap më tej. Pas kirurgjisë, indi tumoral sekuencionohet për të identifikuar mutacionet e pranishme në qelizat malinje. Këto mutacione mund të çojnë në prodhimin e proteinave jonormale, të cilat gjenerojnë të ashtuquajturat neoantigjene, të cilat në vetvete dallojnë qelizën tumorale nga qelizat normale.

Përmes algoritmeve kompjuterike dhe mjeteve të inteligjencës artificiale, përzgjidhen neoantigjenet që kanë më shumë gjasa të shkaktojnë një përgjigje të fortë imunitare. Në rastin e intismeran, vaksina mund të kodojë deri në 34 neoantigjene specifike për tumorin e pacientit, ku mbi bazën e tyre prodhohet një molekulë mRNA unike për atë person.

Pra, ndryshe nga shumica e trajtimeve onkologjike, të cilat prodhohen njësoj për mijëra pacientë, këtu secili pacient merr një produkt biologjik të ndërtuar mbi profilin e vet tumoral.

Si “mësohet” sistemi imunitar të njohë tumorin?

Teknologjia mRNA vepron si një udhëzim i përkohshëm për qelizat. Pasi vaksina injektohet, mRNA futet në citoplazmë dhe përdoret nga qeliza për të prodhuar antigjenet e koduara prej saj. Këto antigjene i prezantohen më pas sistemit imunitar dhe rezultati është krijimi dhe zgjerimi i popullatave të limfociteve T specifike ndaj tumorit, që mund të identifikojnë dhe shkatërrojnë qelizat tumorale që mbajnë të njëjtat karakteristika molekulare.

Në mënyrë të thjeshtuar, vaksina i jep sistemit imunitar një lloj trajnimi, në mënyrë që ai ta njohë më shpejt qelizën malinje.

mRNA nuk hyn në bërthamën e qelizës dhe nuk ndryshon ADN-në e pacientit. Ajo vepron përkohësisht në citoplazmë dhe më pas degradohet.

Pse vaksina nuk përdoret vetëm?

Intismeran kombinohet me pembrolizumab sepse këto dy trajtime veprojnë në dy nivele të ndryshme të përgjigjes imune. Vaksina synon të gjenerojë dhe zgjerojë limfocite T që njohin tumorin. Por kanceri ka zhvilluar mekanizma të shumtë për t’i çaktivizuar këto qeliza. Një nga më të rëndësishmit është sistemi PD-1/PD-L1, për tëcilin tashmë përdoren barna imunoterapie si pembrolizumabi (Keytruda), i cili bllokon PD-1 dhe largon një nga “frenat” kryesore të sistemit imunitar.

Kështu, goditja e tumorit ndodh në dy mënyra: vaksina i tregon sistemit imunitar cilat qeliza duhet të njohë, ndërsa pembrolizumabi e ndihmon atë të mos ndalet. Ky kombinim është biologjikisht tërheqës dhe rezultatet klinike deri më tani sugjerojnë se të dy mekanizmat mund të plotësojnë njëri-tjetrin.

Jo një vaksinë që parandalon melanomën

Një nga keqkuptimet më të zakonshme rreth këtij lajmi është ideja se bëhet fjalë për një vaksinë që mund t’u jepet personave të shëndetshëm për të parandaluar kancerin.

Megjithatë, nuk është kështu. Pacientët në studim ishin tashmë të diagnostikuar me melanoma dhe tumori ishte hequr me anë të kirurgjikisë. Problemi është se edhe pas një operacioni të plotë mund të mbeten qeliza tumorale mikroskopike që nuk shihen në CT apo PET dhe që më vonë mund të shkaktojnë rikthimin e sëmundjes.

Qëllimi i vaksinës është që sistemi imuntar të jetë i përgatitur për t’i njohur dhe eliminuar këto qeliza. Pra kemi të bëjmë me një vaksinë terapeutike adjuvante, e krijuar për të reduktuar rrezikun e rikthimit të sëmundjes.

Pse ky koncept mund të ndryshojë më shumë se vetëm trajtimin e melanomës?

Melanoma është një tumor veçanërisht i përshtatshëm për këtë lloj strategjie sepse zakonisht ka një numër të lartë mutacionesh dhe është relativisht imunogjene.

Por teknologjia mRNA nuk është e kufizuar teorikisht vetëm te melanoma. Nëse një tumor përmban mutacione që gjenerojnë neoantigjene të dallueshme nga sistemi imunitar, në parim mund të krijohet një vaksinë që i targeton ato.

Për këtë arsye, vaksinat e personalizuara po studiohen tashmë edhe në:

• kancerin e mushkërisë;
• kancerin e pankreasit;
• kancerin kolorektal;
• kancerin renal;
• kancerin e fshikëzës urinare;
• kancerin gastrik;
• kancerin e mëlçisë;
• dhe kancerin e gjirit triple-negative.

Kompani të tjera, përfshirë BioNTech, po zhvillojnë paralelisht platforma të ngjashme të vaksinave individuale kundër neoantigjeneve. Ky studim mund të konsiderohet si një provë për një mënyrë krejt të re të zhvillimit të trajtimeve antitumorale.

Por një vaksinë për çdo pacient sjell edhe një problem për çdo pacient

Personalizimi është njëkohësisht avantazhi më i madh dhe kufizimi kryesor i kësaj teknologjie. Sepse, për të prodhuar një vaksinë duhet të realizohet një proces kompleks:

marrja e indit tumoral → sekuencionimi → identifikimi i mutacioneve → parashikimi i neoantigjeneve → dizenjimi i vaksinës → prodhimi → kontrolli i cilësisë → administrimi.

Ky proces mund të kërkojë javë ose muaj. Në një pacient me sëmundje metastatike që përparon shpejt, kjo mund të jetë tepër gjatë.

Në trajtimin adjuvant, si në studimin e melanomës, ekziston një dritare më e favorshme kohore sepse tumori makroskopik është hequr dhe trajtimi synon të parandalojë rikthimin. Por nëse kjo strategji do të bëhet pjesë e praktikës së përditshme, do të duhet të zgjidhen çështje shumë më të mëdha se vetëm efikasiteti klinik, siç janë:

• shpejtësia e prodhimit,
• kapaciteti për sekuencionim,
• infrastruktura laboratorike,
• kostoja,
• rimbursimi,

Këto janë veçanërisht të rëndësishme në një kohë kur edhe testimi molekular standard nuk është ende i aksesueshëm në mënyrë të barabartë në të gjitha vendet.

Nga mjekësia e personalizuar te mjekësia individuale

Në onkologji kemi folur prej vitesh për “mjekësi preçize”. Por në shumicën e rasteve kjo ka nënkuptuar ndarjen e pacientëve në grupe gjithnjë e më të vogla sipas biomarkerëve të tyre dhe përdorimin e një trajtimi ekzistues për atë grup.

Mirëpo tashmë, pacienti jo vetëm që futet në një nëngrup biologjik, por edhe vetë terapia krijohet nga zero mbi bazën e tumorit të tij.

Ende është shumë herët për të thënë se kjo do të jetë e ardhmja e trajtimit të të gjithë tumoreve. Por pas rezultatit pozitiv të këtij studimi në melanoma, për herë të parë kjo e ardhme duket dukshëm më pak teorike.