Nivolumab plus ipilimumab redukton ndjeshëm rrezikun e progresit ose vdekjes krahasuar me trajtimin nivolumab monoterapi, duke konsoliduar rolin e kombinimit të imunoterapisë në kancerin kolorektal metastatik MSI-H/dMMR.

Kanceri kolorektal metastatik me instabilitet të lartë mikrosatelit (MSI-H) ose deficiencë të sistemit mismatch repair (dMMR) përfaqëson rreth 4–7% të rasteve të sëmundjes metastatike. Ky nëngrup biologjik ka një ndjeshmëri veçanërisht të lartë ndaj inhibitorëve të immune-checkpoint-ëve dhe gjatë viteve të fundit për këtë nëntip, imunoterapia ka ndryshuar ndjeshëm algoritmin terapeutik.

Rezultatet e studimit të fazës III CheckMate 8HW, të publikuara në The Lancet, ofrojnë tashmë provat se trajtimi i kombinuar me nivolumab plus ipilimumab është superiore ndaj monoterapisë me nivolumab në pacientët me kancer kolorektal metastatik MSI-H/dMMR.

Çfarë tregoi CheckMate 8HW?

CheckMate 8HW është një studim ndërkombëtar, i randomizuar, i fazës III, i zhvilluar në 128 qendra në 23 shtete.

Në studim u përfshinë pacientë ≥18 vjeç me kancer kolorektal të parezekueshëm ose metastatik MSI-H/dMMR dhe pa ekspozim të mëparshëm ndaj imunoterapisë.

Pacientët u randomizuan për të marrë:

• nivolumab + ipilimumab: nivolumab 240 mg + ipilimumab 1 mg/kg çdo 3 javë për katër doza, më pas nivolumab 480 mg çdo 4 javë;
• nivolumab monoterapi: 240 mg çdo 2 javë për 12 javët e para, më pas 480 mg çdo 4 javë;
• ose, në një pjesë të studimit, kimioterapi ± terapi target.

Trajtimi me imunoterapi mund të vazhdonte deri në 2 vjet.

Studimi kishte si qëllime primare të pavarura vlerësimin e:

1. PFS për nivolumab + ipilimumab kundrejt kimioterapisë në linjën e parë;
2. PFS për nivolumab + ipilimumab kundrejt nivolumab monoterapisë, pavarësisht linjës së trajtimit.

Nivolumab + ipilimumab reduktoi me 38% rrezikun e progresit ose vdekjes

Në analizën primare u përfshinë 296 pacientë me MSI-H/dMMR në krahun nivolumab + ipilimumab dhe 286 pacientë në krahun nivolumab. Pas një ndjekjeje mesatare prej 47 muajsh, kombinimi tregoi një avantazh statistikisht dhe klinikisht domethënës mbijetesën e lirë nga progresi (PFS), me një reduktim prej 38% të rrezikut të progresit ose vdekjes me imunoterapinë e kombinuar (HR për PFS: 0.62 95% CI 0.48–0.81; p=0.0003).

Edhe më domethënëse janë kurbat afatgjata të PFS.

PFS	Nivolumab + ipilimumab	Nivolumab
PFS në 12 muaj	76%	63%
PFS në 24 muaj	71%	56%
PFS në 36 muaj	68%	51%

Avantazhi i kombinimit u vërejt përgjithësisht në të gjitha nëngrupet e analizuara, përfshirë sipas moshës, seksit, lokalizimit të tumorit, pranisë së metastazave hepatike ose peritoneale dhe statusit mutacional BRAF/KRAS/NRAS.

Përfititmet e tjera nga kombinimi

Përfitimi nuk u kufizua vetëm në PFS. Përgjigja objektive (OR) ishte: 71% me nivolumab + ipilimumab vs 58% me nivolumab (p=0.0011).

Përgjigje të plota (CR) u raportuan në:

• 30% të pacientëve me kombinimin;
• 28% me nivolumab monoterapi.

Krahasimi me kimioterapinë mbetet mbresëlënës

CheckMate 8HW kishte treguar më parë një avantazh shumë të madh të nivolumab + ipilimumab kundrejt kimioterapisë në linjën e parë.

Me ndjekjen më të gjatë të raportuar në këtë analizë, rezultatet vazhduan të favorizonin fuqishëm kombinimin:

• PFS mediane: 54.1 muaj vs 5.9 muaj
• HR 0.21; 95% CI 0.14–0.31

Në 24 muaj, 74% e pacientëve që merrnin nivolumab + ipilimumab ishin ende pa progres, kundrejt vetëm 11% me kimioterapi. Në 36 muaj shifrat ishin respektivisht 69% dhe 11%. Këto të dhëna tregojnë sa thellësisht ka ndryshuar qasja terapeutike për këtë nëngrup molekular të kancerit kolorektal.

Por përfitimi vjen me më shumë toksicitet

Siç pritej nga bllokada e dyfishtë e immune-checkpoint-ëve, nivolumab + ipilimumab shoqërohej me më shumë efekte anësore se nivolumab monoterapi.

Efektet anësore të lidhura me trajtimin u raportuan në:

• 81% me nivolumab + ipilimumab;
• 71% me nivolumab.

Efektet anësore të gradës 3–4:

• 22% me kombinimin;
• 14% me nivolumab.

Ndër efektet anësore më të shpeshta me kombinimin ishin:

• pruriti – 26%;
• diarrea – 20%;
• hipotiroidizmi – 17%;
• astenia – 16%;
• hipertiroidizmi – 11%;
• artralgjia – 11%;
• insuficienca adrenale – 10%.

Ndër toksicitetet të gradës 3–4 më të rëndësishme ishin diarrea/koliti, hipofiziti dhe insuficienca adrenale. Ndërprerja e të paktën një medikamenti për shkak të toksicitetit ndodhi në 14% të pacientëve me kombinimin dhe në 6% me nivolumab.

U raportuan gjithashtu tre vdekje të lidhura me trajtimin: dy në krahun nivolumab + ipilimumab, një nga miokarditi dhe një nga pneumoniti, dhe një pneumonit fatal në krahun nivolumab.

Cilësia e jetës nuk u komprometua

Pavarësisht toksicitetit më të lartë, të dyja grupet raportuan përmirësim të cilësisë së jetës sipas EORTC QLQ-C30 Global Health Status.

Në grupin nivolumab + ipilimumab, përmirësimi arriti pragun e paracaktuar për një ndryshim klinikisht domethënës duke filluar nga java e 21-të dhe u ruajt në shumicën e pikave kohore të mëvonshme. Pra, përfitimi terapeutik nga kombinimi nuk duket se është arritur duke sakrifikuar cilësinë e përgjithshme të jetës.

Një detaj i rëndësishëm: konfirmimi korrekt i MSI-H/dMMR

CheckMate 8HW evidentoi gjithashtu një problem me rëndësi të drejtpërdrejtë për praktikën klinike. Nga 707 pacientët e randomizuar në dy krahët e imunoterapisë, 125 nuk rezultuan MSI-H/dMMR në konfirmimin qendror të analizës.

Nga këta pacientë, 99 (rreth 14%) — rezultuan MSS ose pMMR në testimin qendror, pavarësisht se ishin klasifikuar lokalisht si MSI-H/dMMR.

Mesazhi praktik është i rëndësishëm: përpara marrjes së një vendimi terapeutik bazuar mbi MSI/MMR, nevojitet testim i standardizuar dhe i validuar, me imunohistokimi, PCR ose NGS sipas kontekstit.

A është ky një standardi të ri?

Deri tani, KEYNOTE-177 kishte vendosur pembrolizumab monoterapi si një standard të rëndësishëm të linjës së parë për pacientët me mCRC MSI-H/dMMR. CheckMate 8HW i çon të dhënat një hap më tej.

Për herë të parë në një studim të randomizuar të fazës III, kombinimi i imunoterapisë është krahasuar drejtpërdrejt me imunoterapinë anti-PD-1 në këtë sëmundje dhe ka treguar një avantazh të rëndësishëm në PFS dhe në shkallën e përgjigjes. Megjithatë, vendimi klinik mbetet një balancë midis efikasitetit më të lartë dhe toksicitetit më të madh të kombinimit.

Një tjetër element i rëndësishëm është se të dhënat e mbijetesës së përgjithshme (OS) në këtë analizë mbeten ende për t’u publikuar, ndaj ndjekja e mëtejshme e CheckMate 8HW do të jetë thelbësore.

Mesazhi për praktikën klinike

CheckMate 8HW konfirmon se në kancerin kolorektal metastatik MSI-H/dMMR, kombinimi i nivolumab + ipilimumab siguron kontroll më të mirë dhe më të qëndrueshëm të sëmundjes sesa nivolumab monoterapi.

Çmimi i këtij efikasiteti është rritja e toksicitetit, çka kërkon përzgjedhje të kujdesshme të pacientëve, monitorim dhe menaxhim të hershëm të efekteve anësore.

Në të njëjtën kohë, studimi nënvizon një parim gjithnjë e më të rëndësishëm të onkologjisë precize: terapia e duhur fillon me biomarkerin e duhur dhe me një testim të saktë të tij.