Kompleksiteti i ADCve ka ngritur shumë pyetje në lidhje me marrëdhënien ndërmjet strukturës molekulare të ADCve dhe aktivitetit të tyre klinik, si efikasiteti dhe toksiciteti.

Aktiviteti në trajtimin e kancerit refraktar

Të gjitha ADCtë e aprovuara aktualisht në tumoret solide indikohen në pacientët me kancer refraktar ndaj trajtimit. Pacientët e trajtuar me disa linja trajtimi kanë tendencën të kenë një shkallë të lartë të instabilitetit gjenomik, çka rezulton në heterogjenitet intratumoral dhe intertumoral dhe shpesh kultivon një mikromjedis tumoral hipoksik dhe imunosupresiv që pengon mekanizmat mbrojtës natyralë të trupit dhe depërtimin e barnave.

Kimioterapia paliative është qasja standarde në trajtimin e këtyre pacientëve. Në këtë rast ADCtë mund të jenë një opsion për të transportuar ngarkesa me efekt citotoksik të fuqishëm në mënyrë selektive në indin tumoral dhe per të dhënë njëkohësisht një efekt imunostimulator. Për më tepër, mikromjedisi tumoral hipoksik mund të lehtësojë shkëputjen e linker-it dhe çlirimin e ngarkesës citotoksike, çka do të sillte në mënyrë indirekte efekt bystander më të mirë.

Në fakt, enfortumab vedotin ka treguar një përgjigje obiektive (ORR) me 44% në pacientët me karcinomë uroteliale metastatike, të trajtuar me mesatarisht tre linja kimioterapie, përfshirë kimioterapi në kombinim me inhibitorët checkpoint. Po ashtu, sacituzumab govitecan ka treguar një përgjigje obiektive (ORR) me 33% në pacientët me kancer gjiri triple negative të trajtuar me shumë linja kimioterapie. T-DM1 ka treguar një përgjigje obiektive me 43% në pacientët me kancer gjiri HER2+ që janë trajtuar më parë me trastuzumab dhe taksane. Në pacientët me kancer gjiri të stadit të hershëm, te të cilët është evidentuar sëmundje reziduale pas trajtimit neoadjuvant me trastuzumab dhe taxane, trajtimi adjuvant me T-DM1 ka treguar një reduktim të riskut të rekurrencës me 50%.  ADC e gjenratës së re, T-DXd, ka treguar 60.9% përgjigje obiektive (ORR) në pacientët me kancer gjiri metastatik HER2+, të cilët janë trajtuar më parë me T-DM1 dhe mesatarisht 5 terapi të tjera për sëmundje të avancuar.

Pse ADC veprojnë në kancer rezistent ndaj trajtimit për të njëjtin antigjen target?

T-DM1 lidh një antitrup HER2 (trastuzumab) me një ngargesë citotoksike (DM1) dhe ka efekt në pacientët me kancer gjiri rezistent ndaj trajtimit me trastuzumab dhe kimioterapi si taksanet dhe/ose vinka alkaloidet. Njësoj edhe për T-DXd, i cili transporton një ngarkesë citotoksike – frenues të TOPO1, ky medikament ka efekt klinik (ORR 51%) në kancerin gastrointestinal, të cilët i përgjigjen shumë pak trajtimit me irinotecan (inhibitor TOPO1).

Në fakt, shume lloje ADC kanë treguar aktivitet klinik në tumoret refraktare nga trajitmi. Por termi refraktar nuk është plotësisht specifik, edhe pse ne këtë rast i referohet një grupi tumoresh në të cilët, mekanizmat e rezistencës farmakologjike, pengojnë arritjen e përqëndrimit të nevojshëm të medikamentit në indin tumoral për të shkaktuar efekt. Për këtë arsye, në këtë rast ADCtë paraqesin një indeks terapeutik më të lartë, pasi ngarkesa citotoksike e fuqishme dhe e targetuar mundëson efektin terapeutik duke minimizuar efektet anësore.

Si ndikon heterogjeniteti intratumoral?

Heterogjeniteti intratumoral është një shkak i rëndësishëm për rezistencën ndaj terapive të targetuara. ADCte me linker të thyeshëm dhe ngarkesë citotoksike që mund të penetrojë membranën qelizore shkaktojnë efekt bystander, pra efektin citotoksik në qelizat fqinje që nuk shprehin të njëjtin antigjen target.

Toksiciteti nga ADCtë

ADCtë u projektuan si fillim me qëllimin kryesor për të ulur toksicitetin nga barnat tradicionale të kimioterapise, me anë të efektit të targetuar. Megjithatë, efekte anësore të rëndësishme janë vënë re me përdorimin e ADCve në studimet klinike. Toksiciteti i ADCve varet kryesisht nga shperndarja e antigjenit target dhe shprehja e tij nga qelizat e shëndetshme. Psh. edhe pse brentuximab vedotin, polatuzumab vedotin dhe enfortumab vedotin kanë të njëjtën ngarkesë citotoksike, strukturë linkeri dhe DAR, ato kanë profil toksiciteti të ndryshëm.

Rezistenca ndaj ADCve

Ende nuk kemi një tablo të plotë mbi mekanizmin e rezistencës ndaj ADCve, megjithatë janë disa hipoteza për mekanizmin e rezistencës.

1. Frenimi i shprehjes së antigjenit target nga qeliza tumorale, cka pengon lidhjen e antitrupit me antigjenin, e si rrjedhojë mos depërtimin e ngarkesës citotoksike.
2. Ricklimi i endosomeve në sipërfaqe të qelizës tumorale mund të shkaktojë nxjerrjen e antitrupit para clirimit të ngarkesës citotoksike.
3. Mbi prodhimi i proteinave ABC (ATP binding casettes)  mund të cojë në nxjerrjen e ngarkesës citotoksike.

Rezistenca de novo dhe përzgjedhja e pacientëve

Ndryshe nga leucemitë dhe limfomat, në të cilat antigjenet target janë shpesh të përcaktuar nga seria e qelizave të gjakut, shprehja e antigjeneve target në tumoret solide është shumë heterogjene dhe dinamike. Ndaj, përzgjedhja e pacientëve të cilët do të përfitonin më shumë nga trajtimi me ADC, duhet të parashikojë edhe matjen e shprehjes së antigjenit target nga indi tumoral.

---