5-fluorouracyli (5FU) është një analog i pirimidinës së fluorinuar, që përdoret kryesisht në skemat e kimioterapisë për trajtimin e tumoreve gastrointestinale, kancerit të gjirit dhe malinjancave të tjera.

Dehidrogenaza e dihidropirimidinës (DPD) është një enzimë që kodohet nga gjeni i DPYD dhe katalizon fazën e parë katabolike të degradimit të 5FU, duke konvertuar 80% të 5FU në metabolitin e tij inaktiv. Mungesa e enzimës DPD mund të çojë në toksicitet të lartë nga 5FU.

Gjeni përgjegjës për kodimin e enzimës të DPYD është i lokalizuar në kromozomin 1q22. Mungesa e DPD prek rreth 5% të popullatës së përgjithshme. Në këta pacientë, mungesa e enzimës shkakton ekspozim më të gjatë ndaj barit, duke çuar në akumulim të tij dhe toksicitet më të lartë.

3-5% e popullatës ka mungesë të pjesshme të DPD, si pasojë e variacioneve sekuenciale të gjenit të DPYD, çka kufizon aftësinë për metabolizim të plotë të barit, e për pasojë shfaqje të toksicitetit.

Mungesa e plotë e DPD haset në rreth 0.3% të popullatës, dhe shkakton toksicitet jetë-kërcënues ndaj 5FU.

Mungesa e DPD është asimptomatike deri ne ekspozimin ndaj 5FU ose capecitabinës, kur mund te shfaqen efektet anësore jetë-kërcënuese.

Shfaqja klinike e mutacionit

Pacientët me defiçencë të DPD që trajtohen me 5FU ose capecitabine kanë risk të lartë për të shfaqur efekte anësore të gradës III/IV dhe veçanërisht neutropeni, mukozit dhe diarre jetë-kërcënuese.

Megjithatë, efekti klinik i varianteve të gjenit të DPYD dhe mungesës parciale të enzimës DPD nuk është plotësisht i qartë.

Konsensusi i disa prej shoqatave kryesore onkologjike rekomandon që:

• Pacientët të testohen për 4 variantet më të shpeshta të DPYD para trajtimit me 5FU.
• Në bazë të rezultateve të testimit adaptohet rekomandimi për trajtim me 5FU, mbi dozimin, monitorimin apo kundërindikimin potencial.

FDA ka aprovuar uridine triacetate (Vistograd), një analog të pirimidinave, për trajtim emergjent pas mbidozimit të 5FU dhe capecitabines, ne pacientët me efekte anësore të hershme dhe jetë-kërcënuese që prekin sistemin kardiak, sistemin nervor, sistemin gastrointestinal dhe shfaqja e neutropenisë severe.

Efektet anësore nga kimioterapia mund të jenë të paparashikueshme. Megjithatë, testimi farmakogjenomik mund të ndihmojë në identifikimin e pacientëve që kanë risk më të lartë për toksicitet.