Antitrupat e konjuguar me barna (Antibody Drug Conjugates): Përbërja dhe mekanizmi i veprimit në trajtimin e kancerit

Kimioterapia është e limituar nga një dritare e ngushtë terapeutike, sepse doza e nevojshme për efekt terapeutik (për të eliminuar qelizat kanceroze) është gjithashtu toksike edhe për qelizat normale. Antitrupat e konjuguar me barna (Antibody Drug Conjugates – ADC) janë një klasë e re medikamentesh në onkologji, të cilat kanë për qëllim zmadhimin e dritares terapeutike, duke “targetuar” qelizën kanceroze me antitrupa monoklonalë që lidhen me antigjenin në qelizën tumorale. Në këtë rast antitrupi monoklonal është i konjuguar me anë të një lidhësi kimik (linker) me një formulim citotoksik (ngarkesa citotoksike). Kjo strategji, lejon transportimin specifik të agjentëve citotoksikë në tumor, duke minimizuar ekspozimin e indeve të shëndetshme. Mekanizmi i veprimit kryesor është depërtimi i ADC në citoplazmën e qelizës tumorale dhe më pas lëshimi i ngarkesës citotoksike . Një mekanizëm sekondar është ai i “bystander effect”, ku ngarkesa citotoksike ose lidhësi kimik me ngarkesën citotoksike depërtojnë në qelizat e afërta, përfshirë ato që nuk e shprehin antigjenin target.

Efikasiteti i ADC-ve varet nga faktorë të lidhur me antitrupin, linkerin ose ngarkesën citotoksike, ku secili prej tyre ka një ndërveprim kompleks me tumorin dhe mikromjedisin tumoral. Shumë ADC kanë treguar aktivitet të rëndësishëm në kancer refraktarë, megjithatë, përdorimi i gjerë i tyre është i limituar nga sfida të ndryshme, si toksiciteti, mungesa e biomarkerëve prediktivë, të panjohurat e vlerave klinike kur kombinohen me terapi standarde, si dhe mekanizmat jo ende mirë të njohur të rezistencës.

Në vitin 2011, pas pothuajse një shekulli pune kërkimore, u aprovua trajtimi i parë me ADC – brentuximab vedotin për Limfomëm Hodgkin dhe ALCL. Mw pas nw vitin 2013 u aprovua dhe ado-trastuzumab emtansine (T-DM1), trajtimi anti-HER2 për trajtimin e kancerit të gjirit metastatik, rezistent ndaj trastuzumabit. Ritmi i aprovimit pwr ADC-të tashmë është shumë i shpejtë, me dhjetra të tjerë të shtuar listës së aprovuar për trajtim.

Si është i ndërtuar një ADC?

Të gjithë ADC-të kanë 3 përbërës kryesorë: një antitrup që lidhet me antigjenin tumoral, një ngarkesë citotoksike dhe një linker që i lidh antitrupin me ngarkesën citotoksike. Megjithatë, secili prej këtyre komponentëve ndryshojnë ndërmjet ADC të ndryshëm, çka ndikon edhe në përcaktimin e tipareve farmakologjike dhe vetive klinike.

Antitrupat e konjuguar me barna - Antibody Drug Conjugates — a. Paraqitje skematike e një antitrupi të konjuguar me barna, ku struktura jeshile është antitrupi, struktura blu është linker-i dhe shtruktura me të verdhë është ngarkesa citotoksike. b. Ilustrim i secilit prej përbërsve të një anitrupi të konjuguar me barna (ADC)

Imunoglobulina G (IgG) është baza e antitrupit e përdorur në ndërtimin e ADC. IgG humane ka 4 nënklasa (IgG1, IgG2, IgG3 dhe IgG4), të cilat ndryshojnë në strukturë. Nënklasa më shpesh e përdorur për ndërtimin e ADC-ve është IgG1.

ADC-të janë të dizenjuara për të transportuar ngarkesën citotoksike në çdo qelizë që shpreh antigjenin target. Ndaj zbulimi i një antigjeni specifik për tumorin dhe që njëkohësisht nuk shprehet nga qelizat e shëndetshme është shumë e rëndësishme për të rritur indeksin terapeutik të ADC-ve.

Psh. një shembull i mirë i një targeti për ADC-të është ai i HER2, TROP2 dhe nectin 4. Të treja këto proteina janë të shprehura pak nga qelizat e shëndetshme, por ndërkohë janë të mbishprehura nga qelizat malinje.

Përvec specificitetit tumoral, edhe faktorë të tjerë të lidhur me targetin influencojnë efikasitetin e ADC-ve. Psh. kanceri i gjirit me nivel të lartë heterogjeniteti intratumoral dhe intertumoral në shprehjen e HER2, i përgjigjet më pak trajtimit me T-DM1 krahasuar me tumoret që shprehin në mënyrë homogjene HER2.

Llojet e linker-ve

Teknologjia e zhvillimit të linkerve është zhvilluar shumë në kohët e fundit dhe është pikërisht ky progres qe ka kontribuar në suksesin klinik të ADC-ve.

Linkeri luan dy role. Roli i parë është të sigurojë që ngarkesa citotoksike të qëndrojë e fiksuar me antitrupin gjatë qarkullit në gjak. Linkersat të cilët nuk janë të qëndrueshëm në plazmë, mund të lëshojnë ngarkesën citotoksike para kohe, çka përkthehet në më shumë efekte anësore. Ky rol i linker-it është shumë i rëndësishëm, pasi ngarkesa citotoksike që përmbajnë ADC-të është zakonisht shumë toksike për organizmin, çka e pengon atë të jepet në forma të tjera sistemike, si kimioterapitë e zakonshme. Roli i dytë i linker-it është të mundësojë lëshimin e ngarkesës citotoksike në brendësi të qelizës malinje. ADC-të të cilat nuk transportojnë siç duhet në brendësi të qelizës, humbasin karakteristikën që e bën të veçantë këtë klasë medikamentesh nga antitrupat e thjeshtë dhe barnat tradicionale citotoksike.

Ngarkesa citotoksike

ADC-të e para ishin të dizenjuar për të transportuar barna citotoksike të njohura, si metotreksati, doksorubcina ose vinka-alkaloidet. Por, u pa se këto kombinime nuk ishin më shumë efektive se sa kimioterapia standarde, madje kërkon doza shumë të larta për të pasur efekt terapeutik. Për më tepër, ishte vënë re se vetëm një fraksion shumë i vogël i dozës së administruar të antitrupave monoklonalë arrin në indin tumoral, çka nxiti teorinë se ishin të nevojshme ngarkesa me efekt citotoksik më të lartë për të dhënë efekt terapeutik. Kështu nisën eksperimentet me ADC të cilat transportonin kimiopreparate të fuqishme si auristatina, calicheamicina, maytansinoide dhe analogët e camtothecinës, të cilat janë efekt citotoksik në përqëndrim sub-nanomolar.

ADC-të janë unike dhe të fuqishme. Pas dekadash pune kërkimore, avancimi teknologjie dhe përmirësim të njohurive, zhvillimi i këtij opsioni trajtimi po bëhet gjithmonë e më i mundur e efikas për trajtimin e kancerit.